Im Herbst 718 machte sich Winfrid auf den Weg nach Rom. Er hatte erkannt, dass seine Missionsarbeit ohne die offizielle Unterstützung der römischen Kirche und die Zusammenarbeit mit den weltlichen Machthabern scheitern musste. In Rom sicherte er sich die Unterstützung von Papst Gregor II. Damit legte er das Fundament für das spätere historische Bündnis zwischen dem karolingischen König- und Kaisertum und den Päpsten. Am 15. Mai 719 beauftragte ihn der Papst ausdrücklich mit der Heidenmission. Nach üblichem Brauch erhielt er den Namen des römischen Kalenderheiligen des vorangegangenen Tages. Dies war der Märtyrer Bonifatius von Tarsos, der noch heute als einer der Eisheiligen bekannt ist.
Bonifatius, wie er sich seitdem nannte, wandte sich den Ländern Hessen und Thüringen zu, die unter fränkischer Herrschaft standen. Mit offizieller Erlaubnis Roms ausgestattet und unter dem Schutz des Frankenreiches war seine Missionsarbeit nun erfolgreich. Zusammen mit Willibrord wandte sich Bonifatius auch wieder den Friesen zu, doch blieben Hessen und Thüringen die Zentren seines Wirkens in dieser Zeit. Das Kloster Amöneburg sollte zur Keimzelle einer intensiven Christianisierung der Bevölkerung werden.
Bonifatius fehlte es aber an Macht, um sich gegenüber kirchlichen und weltlichen Größen zu behaupten und gegen deren Widerstand die notwendigen Reformen durchzusetzen. Daher reiste Bonifatius erneut nach Rom, wo er im Jahr 722 zum Missionsbischof ohne festen Sitz geweiht wurde. Das Bischofsamt verlieh seinen Entscheidungen nun eine größere Wirkung. Zudem stellte ihm Karl Martell einen Schutzbrief aus. So kehre Bonifatius nach Hessen und Thüringen zurück, wo er weiter missionierte und eine zukunftsfähige Kirchenstruktur schuf.
Die unter fränkischer Herrschaft stehenden Stämme waren zwar formal Christen, doch war der raschen Taufe oft keine tiefergehende christliche Unterweisung gefolgt, so dass alte heidnische Bräuche im Volk weiterhin gepflegt wurden. Hier setzte Bonifatius an. Zunächst sollte durch eine Reform des Klerus die kirchliche Führungsschicht auf einen romtreuen Kurs gebracht werden und die Einhaltung kirchlicher Vorschriften garantiert werden. Sodann sollte das Volk unterwiesen und von der Nichtigkeit der heidnischen Bräuche überzeugt werden.
Hier waren es nicht allein Worte, die überzeugten. Das Volk verlangte sichtbare Zeichen der Stärke des Christengottes. Eine äußerst wirksame Aktion war die bis heute bekannte Fällung der Donar-Eiche bei Geismar. Vor den Augen einer großen Menschenmenge fällte Bonifatius den gewaltigen Baum, der ein Zeichen für die Größe des Gottes Donar war, und baute mit dessen Holz eine Kirche. Indem er diese Kirche dem hl. Petrus weihte, machte er den engen Bezug zur Kirche in Rom deutlich. An der Stelle der Peterskirche steht heute der Fritzlaer Dom.
Im Jahr 732 wurde Bonifatius von Papst Gregor III. zum Erzbischof ernannt und von seiner dritten Romreise im Jahr 737/38 kehrte er als päpstlicher Legat für Germanien zurück. Mit diesen Vollmachten ausgestattet, machte sich Bonifatius an die Neuordnung der kirchlichen Strukturen in Bayern und Mitteldeutschland. Das Concilium Germanicum im Jahre 742, das die Kirche Germaniens zu einem Metropolitanverband unter dem Erzbischof Bonifatius zusammenschloss, kann sicherlich als machtvoller Höhepunkt des Wirkens des Heiligen gesehen werden.
Ein sicher für Bonifatius persönlich sehr wichtiges Ereignis war die Schenkung eines Gutes an der Fulda durch Karlmann. Hier gründete Bonifatius im Jahr 744 das Kloster Fulda, das zu seinem persönlichen Lieblingsort werden sollte und zugleich zu einem Zentrum kirchlicher Reform und Bildung. Hier wird der Heilige auch sein Grab finden und bis heute tritt hier jedes Jahr die Deutsche Bischofskonferenz zusammen.
Je mehr Bonifatius in der großen Politik tätig war, desto mehr Feinde machte er sich. Denn nicht alle teilten die strengen Forderungen für ein geistliches Leben, die Bonifatius selbst befolgte und durch seine Reform im Klerus durchsetzten möchte. Hier geht es auch um finanzielle und machtpolitische Interessen, für die Bonifatius kein Auge hatte. Mehr und mehr wurde er von den Mächtigen ins Abseits geschoben. Im Jahr 746 scheitern Pläne, Bonifatius das Erzbistum Köln zu übertragen, statt dessen erhält er das weit weniger bedeutsame Bistum Mainz.