Makarius wurde um das Jahr 300 in dem Ort Shabsheer (Shanshour bei Ashmoun) im Nildelta geboren. Es heißt, dass seine Eltern fromme Christen gewesen sind. Nichts desto trotz wollten sie ihn aber gegen seinen Willen verheiraten. Doch Makarius spürte schon früh die Sehnsucht nach einem ehelosen Leben im Dienste des Herrn. Als der Tag der Hochzeit herannahte, stellte sich Makarius mehrere Tage krank. Dann bat er seinen Vater, zur Erholung einige Zeit in der Einsamkeit der Wüste verbringen zu dürfen. Dort hatte er während des Gebets eine Vision. Engel trugen ihn auf einen Berg und zeigen ihm die Weite der Wüste mit den Worten:
„Gott hat diese Wüste dir und deinen Schülern zur Heimat gegeben.“
Bald darauf starben die Eltern des Makarius und er verschenkte sein Erbe an die Armen. Die Bewohner seines Heimatortes brachten Makarius zum Bischof von Ashmoun, damit dieser ihn zum Priester weihte. Daraufhin errichteten sie für ihn eine Kapelle vor der Stadt. Dort feierte Makarius die heiligen Geheimnisse und die Menschen kamen zu ihm, um ihm ihre Sünden zu bekennen. Nach anderen Überlieferungen wurde Makarius erst im Alter von etwa vierzig Jahren, als er schon in der Wüste lebte, zum Priester geweiht.
Es geschah, dass eine unverheiratete schwangere Frau behauptete, Makarius sei der Vater ihres Kindes. Der Heilige protestierte nicht gegen diesen Vorwurf, gab sogar den Erlös aus dem Verkauf seiner Handarbeiten der Frau als Unterhalt. Doch in der Angst der Geburtsstunde schrie die Frau heraus, dass Makarius nicht der Vater des Kindes ist. Die Bewohner des Ortes, die bisher der Frau geglaubt hatten, schämten sich, dass sie den Heiligen zu Unrecht beschuldigt hatten und wollten ihn um Vergebung bitten. Doch seine Zelle war leer. Makarius hatte sich ganz in die Einsamkeit der Wüste zurückgezogen.
Die westlich des Nildeltas gelegene sketische (auch nitrische) Wüste wurde damals zur Heimat unzähliger Mönche. Antonius der Große gehört zu den ersten dieser Wüstenväter, von deren Weisheit ihre Sprüche (Apophthegmata Patrum) bis heute Zeugnis geben. Makarius wurde ein Schüler Antonius des Großen und in der Nachfolge seines Lehrers bald selbst einer der bedeutendsten Wüstenväter der Anfangszeit.
Es war um das Jahr 330 als Makarius sich in das Innere der Wüste zurückzog. Er blieb dort bis auf wenige Ausnahmen für die restlichen etwa 60 Jahre seines Lebens. Als sich die Zahl seiner Schüler vermehrte, ließ er an dem Ort seiner Zelle eine Kirche errichten. Um das Jahr 360 gegründete Makarius das heute nach ihm benannte Kloster. Es wurde schon zu Lebzeiten der Heiligen die Heimat von etwa 4000 Mönchen und ist bis heute ein Zentrum christlichen Lebens in Ägypten.
Schon im Alter von 30 Jahren soll Makarius die Weisheit der Väter in sich getragen haben. Neben seinen Schülern kamen auch viele vornehme Menschen und Herrscher zu ihm in die Wüste, um ein Wort der Weisheit für ihr Leben mit nach Hause zu nehmen. Die Menschen schätzten sein Mitgefühl und sein Verständnis für ihre Sorgen und Nöten. Durch das Gebet des Heiligen geschahen viele Wunder.
Damit der Andrang der Menschen ihn nicht in seiner Ruhe als Einsiedler störte, soll er sich eigenhändig einen tiefen Stollen in den Berg gegraben haben, der zu einer Höhle führte, in der er die meiste Zeit verbrachte und zu der nur zwei seiner engsten Schüler Zutritt hatten.
Makarius war wie alle Wüstenväter ein strenger Asket. Immer wieder kommt in seinen Worten der Aufruf nach Beten, Fasten und Buße zum Ausdruck. Er selbst hat sich keine Annehmlichkeit dieser Welt gegönnt und lebte demütig vor Gott. So sagt er einmal:
Es ist das Kennzeichen des christlichen Lebens, dass ein Mensch, soviel er sich auch müht und soviel Rechtschaffenheit er auch leisten mag, sich dennoch so fühlt, als habe er nichts getan. Im Fasten zu sagen: Dies ist kein Fasten; beim Beten zu sagen: Das ist nicht Gebet; und bei der Beharrlichkeit im Gebet zu sagen: Ich habe keine Beharrlichkeit. Ich fange gerade erst an, den Glauben zu leben und Schmerzen auf mich zu nehmen. Und auch wenn der Mensch rechtschaffen lebt vor Gott, soll er stets sagen: Ich bin nicht rechtschaffen, nicht ich. Ich nehme keine Schmerzen auf mich, sondern ich mache nur jeden Tag einen Anfang.
Vielleicht erscheinen diese Worte heute vielen zu streng. Was kann uns ein solches Leben sagen? Kommt es bei uns nicht vielmehr darauf an, selbstbewusst und entschlossen zu sein? Ich bin … Ich kann … Ist ein Leben der Buße noch dem heutigen Menschen angemessen? Man darf die Selbstentsagung nicht mit der Aufgabe der eigenen Persönlichkeit verwechseln. Gerade durch die strenge Askese entwickelt der Mönch sein Selbst und die Selbstentsagung führt zur Demut, dass er sich wegen seiner asketischen Stärke nicht über andere erhebt. Demut darf man nicht mit Schwachheit verwechseln. Allzu gerne tragen Menschen mit einer schwachen Persönlichkeit ein unterwürfiges Gehabe zur Schau und halten das für Frömmigkeit. Doch geht ihnen mal etwas gegen den Strich, werden sie boshafter als manch andere Menschen.
Die Demut ist die einzige asketische Übung, die der Teufel nicht nachzuahmen vermag, wie es in einer Geschichte zum Leben des Heiligen heißt:
Makarius ging einmal an einem Sumpf entlang, als er auf dem Weg zu seiner Zelle war. Da begegnete ihm der Teufel mit einer Sichel und hätte ihn gerne erschlagen, vermochte es aber nicht. Da sprach er zum Heiligen: Makarius, wisse, dass ich von dir solche Pein leide, weil ich nichts gegen dich auszurichten vermag. Dabei tue ich doch alles, was du tust: du fastest und auch ich nehme keine Nahrung zu mir, du wachst und auch ich schlafe nie. Aber in Einem übertriffst du mich. Da sagte Makarius: Was ist dieses Eine? Und der Teufel antwortete: Es ist deine Demut, gegen die komm ich nicht an.
In einem anderen Ausspruch des Heiligen heißt es:
Seelen, die Gott und die Wahrheit lieben und die, mit großer Hoffnung und Glauben danach verlangen, sich ganz Christus hinzugeben, haben es nicht nötig, sich bei anderen in Erinnerung zu rufen. Sie ertragen es auch nicht, nicht einmal für einen Moment, von der himmlischen Sehnsucht und der hingebungsvollen Zuneigung zum Herrn getrennt zu sein. Aber voll und ganz an das Kreuz Christi genagelt, nehmen sie täglich an sich selbst das Empfinden eines geistlichen Fortschritts hin zum himmlischen Bräutigam wahr.
Diese Sehnsucht nach dem himmlischen Herrn trieb den Heiligen und ließ ihn alles Irdische gering achten. Ihm allein wollte er diesen. Und um frei zu werden für Christus lebte er die strenge Askese und verbrachte die meiste Zeit seines Lebens im Gebet, in der Zwiesprache mit seinem geliebten Herrn.
Im Zusammenhang mit dem Streit um den Arianismus wurde Makarius wie viele andere Mönche, die sich hinter Bischof Athanasius von Alexandrien stellten, im Jahr 374 auf eine Insel im Nildelta verbannt. Athanasius war damals im Osten einer der entschiedensten Vertreter des auf dem ökumenischen Konzil von Nicäa verfassten Glaubensbekenntnisses, das sich erst nach langen Wirren in der christlichen Welt durchgesetzt hat. Viele der Heiden, die auf der Nilinsel lebten, sollen sich durch das Beispiel des Heiligen bekehrt haben.
Nach der Rückkehr aus der Verbannung lebte Makarius weiter in der Wüste. Er starb dort im Alter von 97 Jahren. Leute aus seinem Heimatort stahlen den Leichnam des Heiligen und errichteten ihm ein Grab. Erst Jahre später wurde er in das Makariuskloster übertragen, wo er bis heute ruht.