Der hl. Ephräm wurde um 306 in Nisibis, dem heutigen Nusaybin geboren. Nisibis war damals eine Grenzstadt zwischen dem Römischen Reich und Persien, das heutige Nusaybin liegt in der Türkei direkt an der Grenze zu Syrien.
Über die Kindheit des hl. Ephräm ist wenig bekannt. Wahrscheinlich war seine Mutter Christin, sein Vater jedoch ein heidnischer Priester, der seinen Sohn, als dieser im Alter von 18 Jahren die Taufe empfing, aus dem Haus warf. Später soll sich der Vater bekehrt haben und als Märtyrer gestorben sein.
Ephräm fand Zuflucht beim hl. Bischof Jakobus von Nisibis, erhielt an dessen Schule eine fundierte Ausbildung und wurde schließlich zum Diakon geweiht. Aus Demut hat Ephräm keine höheren Weihen und Kirchenämter angestrebt. Er ist Zeit seines Lebens Diakon geblieben und hat nach den Evangelischen Räten der Armut und Ehelosigkeit gelebt. Man weiß nicht sicher, ob er auch Mönch gewesen ist. Er hat aber lange Zeit als Einsiedler gelebt.
Ephräm wurde Lehrer an der Schule des Bischofs Jakobus und übernahm schließlich deren Leitung. Es heißt, dass Ephräm mit Jakobus am Konzil von Nicäa teilgenommen habe. Auch unter den Nachfolgern des hl. Jakobus setzte Ephräm seine Lehrtätigkeit fort.
Als Nisibis im Jahr 363 an die Perser fiel, verließ ein Großteil der römischen Bevölkerung die Stadt. Ephräm ging zusammen mit den anderen Lehrern seiner Schule und der Mehrheit der Oberschicht nach Edessa, dem heutigen Urfa in der Türkei. Ephräm lebte in Edessa in einer Höhle und verbrachte die Nächte im Gebet und dem Studium der Heiligen Schrift, tagsüber aber unterrichtete er und stellte sich in den Dienst der Nächsten. Sein Zeitgenosse, der hl. Gregor von Nyssa, schreibt über ihn:
Ephräm ist ein Nacheiferer der ersten Apostel; er kann allen Mönchen und Eremiten als Vorbild dienen. Er lebte ohne Tasche, ohne Stock und hatte weder Silber noch Gold. Seine Nahrung war Haferbrot und Gemüse, sein Getränk bestand aus bloßem Wasser. Sein Leib glich einem Skelett aus Ton.
Als in Edessa die Pest ausbrach, half Ephräm bei der Pflege der Kranken und wurde dabei selbst infiziert. Er starb am 9. Juni 373. Über seinem Grab wurde ein Kloster errichtet. Kreuzritter brachten seine Gebeine im Jahr 1145 vor einfallenden Kurden in Sicherheit.
Ephräm hat ein umfangreiches Werk hinterlassen. Bekannt ist er vor allem als Dichter christlicher Hymnen. Er verstand es meisterhaft, den Glauben singend zu verkünden. Der Historiker Sosimus sagt, Ephräm habe ungefähr drei Millionen Verse verfasst. Ein anderer schreibt, dass Ephräm neben seinen Hymnen und Liedern mehr als tausend Reden und Predigten hinterlassen habe. Viele seiner Predigten sind Versform gehalten. Zu den Schriften in gewöhnlicher Prosa zählen vor allem Verteidigungsschriften des Christentums sowie zahlreiche Bibelkommentare.
Alle seine Hymnen schöpfen aus dem unendlichen Schatz der Heiligen Schrift. Über sie sagt er:
Die Bibel gleicht einem Acker, der nie abgeerntet werden kann und deshalb nie öde und leer daliegt. Sie gleicht einer Quelle die beständig fließt und umso reichlicher strömt, je mehr man daraus schöpft.
Die Ostkirche hat dem hl. Ephräm viele Titel verliehen, unter anderem wird er Sonne der Schulen, Meister der Meister, Haupt der Lehrer, Fürst der Poeten, Brunnen der Wissenschaft, Vorbild der Eremiten, göttlicher Philosoph und Harfe des Heiligen Geistes genannt. Im Westen wurde er im Jahr 1920 durch Papst Benedikt XV. zum Kirchenlehrer erhoben.
Eine besondere Liebe hatte der hl. Ephräm zur Muttergottes. Das ist ein Beleg dafür, wie tief ihre Verehrung bereits in der frühen Kirche verwurzelt war. Er sagt:
Du, Jesus, und deine Mutter, ihr habt höchste Schönheit; an dir gibt es keine Befleckung und an deiner Mutter ebenfalls nicht.
Gott, geheimnisvoll waltest du überall und überall bist du verborgen. Du bist gegenwärtig in der Höhe, aber die Höhe kann dich nicht fassen. Du bist in der Tiefe, aber sie umgreift dein Wesen nicht. Du bist ganz nur Wunder, wo immer wir dich suchen. Nah bist du und fern. Wer gelangt zu dir? Der forschende Geist, der sinnende, kann es nicht. Dir naht nur der Glaube, nur die Liebe, nur das Gebet. Amen.